EASD 2017 – Genetica van type 1 diabetes

Thomas et al. De belangrijkste genetische determinanten van Type 1 diabetes zijn de HLA-DR3 en HLA-DR4 polymorfismen van de ‘MHC class-II cell surface receptor’. Het HLA-DR5 polymorfisme is juist beschermend.

Door de onderzoeksgroep van de Exeter University werd bij 120192 personen (0-60 jaar oud) uit de UK NHS Biobank met een van de HLA-polymorfismen DR3/DR3, DR3/DR4 of DR4/DR4 (allel frequenties 2,4%, 2,9% 1,1%) het risico op het ontstaan van diabetes geanalyseerd.

Deze genotypen kwamen bij slechts 6,4% van de personen uit de databank voor, maar veroorzaakten 61% van de gevallen van Type 1 diabetes.

Er bleken duidelijke verschillen te bestaan tussen de HLA-groepen DR3/DR3, DR3/DR4 en DR4/DR4 in de kans op het ontwikkelen van type 1 diabetes (1,2%, 4,2%, 3,5%, p <0,001) alsook in de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose kon worden gesteld (17, 28 , 38 jaar p <0,001). Bij de meeste patiënten met type 1 diabetes (71%) met een DR4/DR4 genotype wordt de diagnose juist na het 30e levensjaar gesteld.

Deze populatie-analyse toont aan dat DR4/DR4 specifiek predisponeert voor het ontstaan van type 1 diabetes na het 30e levensjaar. Dragers van dit genotype hebben het hoogste risico op ontwikkeling van late-onset Type 1 diabetes.

Redondo et al. Het correct diagnostiseren van monogenetische auto-immuun diabetes is van belang omdat het bepalend is voor prognose en optimale behandeling. Het was tot nu toe echter moeilijk om monogenetische auto-immuun diabetes goed te onderscheiden van polygenetische type 1 diabetes vanwege overlap in verschijnselen en biomarkers.

Een Amerikaanse onderzoeksgroep testte de mogelijkheid om met een ‘genetic risk score’, gebaseerd op een betaalbare Single Nucleotide Polymorfismen analyse, de progressie van autoimmuniteit voor eilandjes van Langerhans en ontwikkeling van type 1 diabetes bij niet-diabeten en autoantibody-positieve personen te voorspellen. Met behulp van de Illumina Immunochip SNP microarray werden 1244 patienten uit de TrialNet studie genetisch getypeerd. De ‘genetic risk score’, gebaseerd op HLA and non-HLA SNPs die met type 1 diabetes geassocieerd zijn, bleek een goede onafhankelijke voorspeller van het risico op, en de snelheid van progressie van autoimmuniteit tegen eilandjes en ontwikkeling van type 1 diabetes bij niet-diabeten met auto-antilichamen in de TrialNet studie. Interessante resultaten die verder onderzoek naar het gebruik van dergelijke ‘genetic risk scores’, vooral in longitudinale studies, zinvol maken.

Uit onderzoek blijkt nu dat de ‘genetic risk score’ (T1D-GRS) goed kan voorspellen of er waarschijnlijk sprake is van monogenetische autoimmuun diabetes bij patiënten met ‘early-onset diabetes’ en een autoimmuun ziekte. Een lage type-1-diabetes ‘genetic risk score’ kan bijvoorbeeld gebruikt worden om patiënten met een combinatie van ‘early-onset diabetes’ en autoimmuunziekten te selecteren voor onderzoek naar detectie van genen die bij diabetes een rol spelen.

Saarimaki-Vire et al. Een interessante presentatie in deze sessie ging over een methode waarmee de normale ontwikkeling van een cellijn van humane pancreatische stamcellen (afkomstig van een donor met neonatale diabetes als gevolg van een deletie van het RFX6 gen) hersteld kan worden. Herstel van het defect werd gerealiseerd door correctie van het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van de transcriptiefactor RFX6. Deze transcriptiefactor is noodzakelijk voor normale ontwikkeling van de pancreas. Homozygote mutaties in RFX6 veroorzaken het Mitchell-Riley syndrome.

De heterozygote (dus van slechts 1 allel) correctie werd gerealiseerd met behulp van ‘CRISPR/Cas9 mediated genome editing’, en leide tot herstel van de normale differentiatie in alle endocriene pacreas-cellijnen.

Uit deze interventie blijkt, aldus de onderzoekers, dat de regulatie-factor X6 (RFX6) al heel vroeg tijdens de ontwikkeling van de endocriene pancreas een belangrijke rol speelt. Verder onderzoek naar de werkingsmechanismen van RFX6 bij de ontwikkeling van de pancreatische organogenese en beta-cell functie wordt momenteel uitgevoerd.

 

Plaats een reactie